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東京首都大學的研究人員已經(jīng)確定了我們體內(nèi)DNA修復機制的關(guān)鍵因素。他們第一次證明，DNA復制酶聚合酶的“校對”部分確保了DNA鏈受損部分的復制安全終止，最終使DNA免受嚴重損傷。這些新知識為科學家提供了使抗癌藥物更有效的方法和新的診斷方法。

我們的DNA受到攻擊。每天，在單個細胞中構(gòu)成DNA螺旋的鏈中出現(xiàn)約55000個單鏈斷裂（SSB）。當聚合酶復制DNA鏈的分子試圖從斷裂的DNA鏈中制造新的螺旋時，它們可以破壞螺旋，產(chǎn)生所謂的單端雙鏈斷裂（seDSB）。值得慶幸的是，細胞有自己的方式來處理鏈損傷。一種是同源定向修復（HDR），其中雙鏈斷裂被固定。另一種是“叉反轉(zhuǎn)”，復制過程被逆轉(zhuǎn)，首先防止單鏈切口變成DSB。

分叉反轉(zhuǎn)背后的確切機制仍然未知。了解如何防止DNA損傷不僅對預防癌癥至關(guān)重要，而且還可以確保依賴DNA損傷的癌癥藥物的有效性。以喜樹堿（CPT）為例，這是一種引入大量單鏈斷裂的抗癌藥物;由于癌細胞往往復制得更快，它們會產(chǎn)生大量的seDSB并死亡，而正常細胞受到的傷害較小。

現(xiàn)在，由東京都立大學Kouji Hirata教授領(lǐng)導的一個國際團隊對分叉反轉(zhuǎn)的工作原理有了新的了解。他們專注于聚合酶α，一種負責從解鏈的DNA部分制造新DNA的酶。他們發(fā)現(xiàn)，外切核酸酶，聚合酶的“校對”部分，確保復制的準確性，發(fā)揮了關(guān)鍵作用，一個新的，罕見的洞察叉逆轉(zhuǎn)背后的基本未知的分子機制。

首先，他們發(fā)現(xiàn)核酸外切酶部分缺陷的細胞對暴露于CPT表現(xiàn)出強烈的易感性。抑制一種被稱為PARP的因子，這是已知影響分叉逆轉(zhuǎn)的唯一其他因素，也導致細胞死亡增加。然而，當兩者都被抑制時，細胞死亡沒有進一步增加，超過了PARP。這表明PARP和聚合酶E2核酸外切酶一起工作以觸發(fā)分叉逆轉(zhuǎn)。此外，研究小組研究了編碼BRCA 1（乳腺癌易感蛋白）的基因被破壞的細胞;核酸外切酶的額外缺陷導致對CPT的敏感性急劇增加，遠遠超過任何一種缺陷的預期。由于BRCA 1缺陷與乳腺癌的高風險有關(guān)，因此核酸外切酶可能會被靶向，使藥物治療更有效。

這項工作的意義是多方面的。他們已經(jīng)證明，靶向聚合酶α外切核酸酶的藥物可以放大抗癌藥物的效果。同樣重要的是，核酸外切酶的缺陷也已經(jīng)在包括腸癌在內(nèi)的多種癌癥中發(fā)現(xiàn);這使得這些細胞可能具有受損的叉逆轉(zhuǎn)能力，這是未來診斷和治療的一個有希望的目標。

蛋白組/代謝組實驗

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? 廣泛靶向代謝組學

蛋白/核酸相互作用實驗

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分子細胞生物學實驗

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科研產(chǎn)品

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抗體工程服務(wù)

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實驗試劑盒

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? GST pull down 試劑盒

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